口服固體制劑工藝流程概述一
片劑生產(chǎn)工藝流程包括原輔料預(yù)處理、配料、制粒、干燥、整粒、混合、壓片、包衣以及內(nèi)包裝、外包裝等步驟，以A產(chǎn)品生產(chǎn)工藝為例。
1.原輔料前處理
原輔料使用前應(yīng)目檢、核對(duì)毛重。液體原料必要時(shí)應(yīng)過濾，以除去異物。
原輔料前處理包括粉碎和過篩。粉碎的目的在于減小粒徑，增加比表面積，有利于提高難溶性藥物的溶出度和生物利用度，有利于制劑中各成分混合均勻;過篩的目的是獲得較均勻的物料，對(duì)提高混合均勻度、顆粒的流動(dòng)性，重量差異、片劑的硬度,減少裂片等具有明顯的效果。
隨著供應(yīng)商原輔料加工工藝以及生產(chǎn)工藝水平的提高，某些產(chǎn)品生產(chǎn)工藝不需要對(duì)原輔料進(jìn)行粉碎與過篩，粉碎與過篩等預(yù)處理操作會(huì)帶來(lái)交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)盡可能避免。
2. 配料
按生產(chǎn)進(jìn)行API和輔料的稱量，配料前應(yīng)按領(lǐng)料單先核對(duì)原輔料品名、規(guī)格、代碼、批號(hào)、生產(chǎn)廠、包裝情況。計(jì)算、稱量及投料復(fù)核，操作者及復(fù)核者均應(yīng)在記錄上簽名。
手工配料目前大多在稱量罩下進(jìn)行,也可采用自動(dòng)的機(jī)械配料系統(tǒng)，完成物料的稱量過程。
3.制粒
（1）干混
API和輔料按規(guī)定時(shí)間采用干混的方式混合均勻。
（2）黏合劑的制備
黏合劑常由黏合劑物料和潤(rùn)濕劑配制而成。黏合劑可以作為架橋．靠黏性使混合均勻的物料聚結(jié)成粒，干燥時(shí)黏合劑中的溶劑蒸發(fā)，殘留的黏合劑固結(jié)成固體架橋，常用的潤(rùn)濕液有水和。
（3）制粒
制粒時(shí)，按規(guī)定將原輔料混合均勻，加入黏合劑，對(duì)主藥含量小的品種應(yīng)按藥物的性質(zhì)用適宜的方法使藥物均勻度符合規(guī)定，一個(gè)批號(hào)分幾次制粒時(shí),顆粒的松緊要一致。
采用高速濕法混合顆粒機(jī)制粒時(shí)，按工藝要求設(shè)定干混、濕混時(shí)間以及攬拌槳和制粒刀的速度與加人黏合劑的量。當(dāng)混合制粒結(jié)束時(shí)，將混合益的內(nèi)壁、攬拌槳和蓋子上的物料擦刮干凈,以減少損失,消除交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。
對(duì)黏合劑的品種、溫度、濃度、數(shù)量、流化噴霧法制粒的噴霧、顆粒翻騰狀態(tài)以及干燥制粒的壓力等技術(shù)條件,按品種特點(diǎn)制定必要的技術(shù)參數(shù)，嚴(yán)格控制操作。

無(wú)菌工藝選擇的決定因素
基于“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”（QbD)的理念，根據(jù)在產(chǎn)品研發(fā)和擴(kuò)大生產(chǎn)過程中積累的對(duì)產(chǎn)品和工藝的理解,設(shè)計(jì)無(wú)菌制劑產(chǎn)品工藝。
從滅菌工藝決策樹可以看出，過度殺滅法是的滅菌方法，其無(wú)菌水平，潛在的污染可能性小;其次是有限度的滅菌，滿足F。值和SAL的要求:再次是采用除菌過濾工藝;才是無(wú)菌操作工藝。從過度殺滅法到殘存概率法，到除菌過濾,再到于菌生產(chǎn)，其無(wú)菌水平SAL大幅降低，從10-12降低到了10-3?？梢姡瑹o(wú)菌生產(chǎn)工藝是風(fēng)險(xiǎn)的工藝。
依據(jù)產(chǎn)品特性和EMA推薦的決等樹，確認(rèn)產(chǎn)品除菌的工藝條件是進(jìn)行廠房設(shè)計(jì)、布局和設(shè)備選型等工藝設(shè)計(jì)工作的前提和基礎(chǔ)。除了產(chǎn)品耐熱性外，也應(yīng)該充分考慮其他產(chǎn)品特性，如毒性、致敏性、促生長(zhǎng)性等，每種特性都對(duì)無(wú)菌制劑產(chǎn)品的工藝設(shè)計(jì)有著重大影響。
此外，產(chǎn)品的劑型和包裝形式也會(huì)對(duì)工藝設(shè)計(jì)產(chǎn)生較大的影響。不同的劑型對(duì)廠房設(shè)計(jì)、設(shè)備選型和工藝條件的確認(rèn)都會(huì)有影響。無(wú)菌凍干產(chǎn)品和滴眼劑的工藝就有很大的不同。西林瓶和安瓿瓶的設(shè)備選型會(huì)有很大不同。預(yù)灌裝劑的設(shè)備與前兩種區(qū)別更大。不僅如此，廠房設(shè)施、平面布局、潔凈環(huán)境控制和壓差控制、物流的設(shè)計(jì)都會(huì)依據(jù)不同的包裝形式而有所不同。
的無(wú)菌制造技術(shù)同樣對(duì)傳統(tǒng)的潔凈室設(shè)計(jì)技術(shù)提出了挑戰(zhàn)。吹灌封、隔離器以及機(jī)器人等技術(shù)的發(fā)展對(duì)無(wú)菌生產(chǎn)工藝產(chǎn)生了的影響。

工業(yè)潔凈廠房生產(chǎn)區(qū)域的環(huán)境參數(shù)
1. 一般規(guī)定
1.1藥品生產(chǎn)區(qū)域的環(huán)境參數(shù)應(yīng)符合現(xiàn)行《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的規(guī)定。
1.2潔凈室應(yīng)以微粒和微生物為主要控制對(duì)象，同時(shí)尚應(yīng)規(guī)定環(huán)境的溫度、溫度、壓差、照度、噪聲等參數(shù)。
1.3環(huán)境空氣中不應(yīng)有異味以及影響藥品質(zhì)量和人體健康的物質(zhì)。
2.環(huán)境參數(shù)的設(shè)計(jì)要求
2.1潔凈室的空氣潔凈度級(jí)別劃分應(yīng)符合相關(guān)規(guī)定。
2.2潔凈室環(huán)境微生物監(jiān)測(cè)的動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合相關(guān)規(guī)定。
2.3潔凈室的溫度和濕度設(shè)計(jì)參數(shù)應(yīng)符合下列規(guī)定：
1.藥品生產(chǎn)工藝及產(chǎn)品對(duì)溫度和濕度有要求時(shí)，應(yīng)根據(jù)工藝及產(chǎn)品要求確定；
2.藥品生產(chǎn)工藝及產(chǎn)品對(duì)溫度和濕度要求時(shí)，空氣潔凈度A級(jí)、B級(jí)、C級(jí)的潔凈室溫度應(yīng)為20℃~24℃，相對(duì)濕度應(yīng)為45%~60%；空氣潔凈度D級(jí)的潔凈室溫度應(yīng)為18℃~26℃，相對(duì)濕度應(yīng)為45%~65%；
3.人員凈化及生活用室的溫度，冬季應(yīng)為16℃~20℃，夏季應(yīng)為26℃~30℃。
2.4不同空氣潔凈度級(jí)別的潔凈室之間以及潔凈室與非潔凈室之間的空氣靜壓差不應(yīng)小于10Pa，潔凈室與室外大氣的靜壓差不應(yīng)小于10Pa。
2.5潔凈室的照明應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)要求設(shè)置，并應(yīng)符合下列規(guī)定：
1.主要工作室一般照明的照度值宜為300lx；
2.工作室、走廊、氣鎖、人員凈化和物料凈化用室的照度值宜為200lx；
3.對(duì)照度有要求的生產(chǎn)崗位可根據(jù)需要局部調(diào)整。
2.6非單向流潔凈室的噪聲級(jí)（空態(tài)）不應(yīng)大于60dB(A)，單向流和混合流潔凈室的噪聲級(jí)（空態(tài)）不應(yīng)大于65d B(A)。
2.7倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)的溫度、濕度和照明應(yīng)符合下列規(guī)定：
1.常溫保存的環(huán)境，其溫度范圍應(yīng)為10℃~30℃；
2.陰涼保存的環(huán)境，其溫度范圍應(yīng)為小于或等于20℃；
3.涼暗保存的環(huán)境，其溫度范圍應(yīng)為小于或等于20℃，并應(yīng)避免直射光照；
4.低溫保存的環(huán)境，其溫度范圍應(yīng)為2℃~10℃；
5.儲(chǔ)存環(huán)境的相對(duì)濕度宜為35%~75%；
6.貯存物品有要求時(shí)，應(yīng)按物品性質(zhì)確定環(huán)境的溫度、濕度參數(shù)。

GMP潔凈廠房的真空干燥
真空干燥箱在GMP潔凈廠房是如何應(yīng)用的？
1.基本原理
真空干燥是一種將物料置于負(fù)壓條件下，并適當(dāng)通過加熱達(dá)到負(fù)壓狀態(tài)下的沸點(diǎn)或者通過降溫使得物料凝固后通過熔點(diǎn)來(lái)干燥物料的干燥方式，我們經(jīng)常將真空干燥方式分為通過沸點(diǎn)和通過熔點(diǎn)兩種。真空干燥機(jī)使物料內(nèi)水分在負(fù)壓狀態(tài)下的沸點(diǎn)隨著真空度的提高而降低，同時(shí)輔以真空泵間隙抽濕降低水汽含量，使得物料內(nèi)水等溶劑獲得足夠的動(dòng)能脫離物料表面。如采用冷凝器，物料中的溶劑可通過冷凝器加以回收。
真空干燥過程受供熱方式、加熱溫度、真空度、冷卻劑溫度、物料的種類和初始溫度及所受壓緊力大小等因素的影響，通常供熱有熱傳導(dǎo)(如蒸汽、熱水)、熱和兩者結(jié)合三種方式。熱傳導(dǎo)(如蒸汽、熱水等)是常用的加熱方式，隨著技術(shù)的不斷發(fā)展，也有帶微波功能的或直接電加熱功能的真空干燥箱。
2.生產(chǎn)使用現(xiàn)狀
真空干燥箱為較傳統(tǒng)的干燥裝置，主要用于浸膏以及原料中熱敏性物料的干燥，傳統(tǒng)的干燥箱內(nèi)被盤管或加熱板分成若干層。盤管或加熱板中通入熱水或低壓蒸汽作為加熱介質(zhì)，將鋪有待干燥品的料盤放在盤管或加熱板上，關(guān)閉箱門，箱內(nèi)用真空泵抽成真空；盤管或加熱板在加熱介質(zhì)的循環(huán)流動(dòng)中將其加熱到溫度，水分即開始蒸發(fā)并隨抽真空逐漸抽走；此設(shè)備易于控制，可冷凝回收被蒸發(fā)的溶媒，干燥過程中不易被污染。缺點(diǎn)是干燥速度慢，工人勞動(dòng)強(qiáng)度大，不易對(duì)料盤進(jìn)行在線清洗和在線滅菌，干燥均一性不易控制，而且還需增加后道工序。
3. GMP潔凈廠房的真空干燥箱典型的操作方法
(1)準(zhǔn)備階段
①真空泵空載運(yùn)轉(zhuǎn)要求工作正常，冷卻水保持暢通。②干燥箱上設(shè)有真空表和溫度計(jì)，還設(shè)有滅菌口，用于對(duì)物料干燥前或干燥中后期的滅菌和保護(hù)。滅菌氣體和保護(hù)氣體由用戶自己選擇，滅菌過程中須關(guān)閉真空泵與真空閥門，滅菌結(jié)束關(guān)閉滅菌口后，才能開啟真空泵打開真空閥門抽真空。如需無(wú)菌操作，應(yīng)配備蒸汽過濾器(用于滅菌口)及空氣過濾器(用于放空閥口)，考慮到滅菌口輸入蒸氣壓過高，干燥箱上裝有安全閥(≤24MPa)用于保護(hù)。干燥箱上部有一個(gè)蒸汽進(jìn)口，下部設(shè)有一個(gè)蒸汽出口和排污口。③全系統(tǒng)空載試車，不得滲漏，真空度以及溫度達(dá)到所需的要求。儀器、儀表、各類泵、閥門應(yīng)工作正常，各種管道出水、液、氣應(yīng)暢通。中凈環(huán)球凈化可提供GMP車間、潔凈廠房的咨詢、規(guī)劃、設(shè)計(jì)、施工、安裝改造等配套服務(wù)。
(2)工作階段
①干燥箱、烘盤須經(jīng)清潔處理，然后放入裝有物料的烘盤，關(guān)上密封門旋緊手輪。②關(guān)緊箱門，放氣閥，箱門上有旋緊手輪，可使箱門與硅膠密封條緊密結(jié)合。③烘架通入蒸汽，加熱至所需干燥溫度。④將真空泵與真空閥連接，開啟真空閥，抽真空使系統(tǒng)達(dá)到與所選用的真空泵相適應(yīng)的真空度，此時(shí)物料進(jìn)行干燥。由于在真空條件下，氣體分子運(yùn)動(dòng)十分不活躍，真空干燥器上的溫度計(jì)不能顯示物料的真實(shí)溫度，只能表示物料的相對(duì)溫度，要正確測(cè)量物料溫度，可選用玻璃棒留點(diǎn)溫度計(jì)或鉑熱電阻片測(cè)溫。⑤抽完真空后，先將真空閥門關(guān)閉，如果真空閥門關(guān)不緊，請(qǐng)更換，然后再將真空泵電源關(guān)閉或移除，防止倒吸現(xiàn)象產(chǎn)生。⑥物料的干燥周期，每隔一段時(shí)間觀察一下壓力表、 溫度表和箱體內(nèi)的變化來(lái)處理，如果壓力表指數(shù)下降，則可能存在漏氣現(xiàn)象，可再進(jìn)行抽氣操作。⑦干燥完成后，先將放氣閥打開，放出里面氣體，再打開真空干燥箱箱門，取出物料。
(3)整理階段
①切斷電源。②清洗真空干燥箱、緩沖罐內(nèi)部排空積水，檢查空氣過濾器和蒸汽過濾器介質(zhì)。③關(guān)閉系統(tǒng)所有閥門。④關(guān)閉設(shè)備與維護(hù)的注意事項(xiàng)：真空干燥系統(tǒng)如長(zhǎng)期不使用，應(yīng)將所有容器、閥門及夾縫中的殘存物排出；干燥箱密封門鉸鏈處加入復(fù)合鈣基潤(rùn)滑油，干燥箱上的密封橡膠條，請(qǐng)用抹布擦凈污垢，為防止密封橡膠條老化，嚴(yán)禁用香蕉水、汽油等擦洗，密封橡膠條應(yīng)經(jīng)常涂抹滑石粉加以保護(hù)，以防密封橡膠條脫落；真空表、溫度計(jì)及安全閥應(yīng)定期檢驗(yàn)，每年至少一次；定期維護(hù)真空泵及其他運(yùn)轉(zhuǎn)設(shè)備，定期檢查電氣設(shè)備，系統(tǒng)接地電阻應(yīng)≤10?；操作過程中，對(duì)任何閥門開啟和關(guān)閉用力要均勻適當(dāng)，并需注意各儀表的示值，應(yīng)按物料干燥工藝進(jìn)行控制和調(diào)節(jié)；當(dāng)干燥箱處于正壓和負(fù)壓狀態(tài)下嚴(yán)禁打開密封門。

無(wú)菌GMP車間微粒污染的來(lái)源及環(huán)境標(biāo)準(zhǔn)
一、無(wú)菌GMP車間微粒污染的來(lái)源
無(wú)菌GMP車間污染可能來(lái)自于設(shè)施內(nèi)部和外部的微粒、微生物、熱源等。
A.內(nèi)部來(lái)源
無(wú)菌生產(chǎn)中的污染源主要來(lái)自于：
1.HVAC 系統(tǒng)
2.工藝過程及其操作
3.操作人員（通常情況下這是較大的污染源）
4.設(shè)備或器具帶入
5.原料帶入
6.鄰近的低受控區(qū)域
假如提供的設(shè)計(jì)是合適的，那么HVAC系統(tǒng)將可減少微粒的污染。但并不表示無(wú)菌區(qū)的微生物污染物可以。
工藝過程的污染則主要來(lái)自于無(wú)菌區(qū)域內(nèi)設(shè)備的操作運(yùn)行。例如，分裝操作可能產(chǎn)生大量的微粒。在這種情況下，重要的是了解這種操作過程，識(shí)別可能產(chǎn)生的問題，并且隔離這種操作過程。這可能意味著區(qū)域的分隔，仔細(xì)設(shè)計(jì)的空氣流向，壓差的建立，或采用屏障隔離系統(tǒng)，來(lái)較大程度降低對(duì)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)。
來(lái)自操作人員的污染代表了較大的風(fēng)險(xiǎn)，也是較難控制的污染之一。
更重要的是操作人員所產(chǎn)生的微粒大多是微生物，因此人員的程序須與無(wú)菌工藝的評(píng)估一起作為一個(gè)整體來(lái)一起考慮。
除 HVAC設(shè)計(jì)之外，還須無(wú)菌區(qū)所使用的衣服不會(huì)脫落顆粒物、材質(zhì)符合要求（無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)的衣服須），須了解衣服對(duì)操作環(huán)境條件所產(chǎn)生的影響。對(duì)員工及其更衣程序進(jìn)行良好的培訓(xùn)，有助于減少污染。
B.外部來(lái)源
由于室外空氣中微粒濃度隨地點(diǎn)而不同，相應(yīng)的決定了生產(chǎn)區(qū)HVAC系統(tǒng)的空氣過濾配置方案。由此，任何能降低HVAC新風(fēng)系統(tǒng)微粒負(fù)荷的措施，也將同時(shí)降低系統(tǒng)建設(shè)成本和運(yùn)行成本，也即降低了生命-周期成本。
壓差控制對(duì)維持無(wú)菌區(qū)穩(wěn)態(tài)生產(chǎn)環(huán)境很重要。在設(shè)計(jì)中須充分注意到過濾器堵塞將影響到HVAC系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)風(fēng)量平衡，降低過濾器負(fù)載的措施有：
1.在沒有交叉污染風(fēng)險(xiǎn)的前提下，盡量利用生產(chǎn)區(qū)的回風(fēng)。
2.根據(jù)微粒情況仔細(xì)選擇相應(yīng)的過濾器。
3.關(guān)注新風(fēng)位置
4.設(shè)施的地理位置

潔凈廠房空調(diào)系統(tǒng)的分類
1. 按空氣處理設(shè)備的設(shè)置情況分類
①集中系統(tǒng)。即所有空氣處理設(shè)備(風(fēng)機(jī)、表冷器、加熱器、 加濕器，過濾器等)集中設(shè)置在空調(diào)機(jī)房?jī)?nèi)的系統(tǒng)。被處理后的潔凈空氣通過送、回風(fēng)管道輸送到各空調(diào)房間，并形成循環(huán)。這是目前多數(shù)藥廠采用的空調(diào)方式。
②半集中系統(tǒng)。除設(shè)有集中機(jī)房外，還設(shè)有分散在各被調(diào)房間的冷熱交換裝置等二次設(shè)備，其功能是在空氣進(jìn)入各空調(diào)房間前，對(duì)來(lái)自集中處理設(shè)備的空氣，根據(jù)各室的需要做進(jìn)一步處理，如辦公樓、賓館等常用的風(fēng)機(jī)盤管系統(tǒng)和國(guó)內(nèi)不多見的誘導(dǎo)空調(diào)系統(tǒng)等。
③全分散系統(tǒng)。采用落地柜機(jī)、懸掛箱機(jī)以至壁掛、窗式空調(diào)機(jī)組，靈活而分散地直接設(shè)置在空調(diào)房間或相鄰走廊等近處，供給房間所需冷、熱量。
2.按負(fù)擔(dān)室內(nèi)負(fù)荷所用的介質(zhì)種類分
①全空氣系統(tǒng)。是指室內(nèi)負(fù)荷全部由經(jīng)過處理的空氣承擔(dān)的空調(diào)系統(tǒng)。由于空氣比熱容較小，需要用較多的空氣量才能滿足室內(nèi)余熱、余濕，或補(bǔ)給房間所需熱量和濕量的要求。因此通常風(fēng)道斷面尺寸較大，在體育館、候車或候機(jī)大廳、商場(chǎng)、劇場(chǎng)等民用建筑和某些要求空調(diào)的車間采用這種形式。
由于藥廠的主要車間在要求空調(diào)的同時(shí)還要求凈化，要靠送入潔凈空氣來(lái)稀釋、替換工藝過程對(duì)生產(chǎn)環(huán)境的污染，藥品生產(chǎn)過程要求的潔凈度。因此，全空氣系統(tǒng)也是制藥廠的主要空調(diào)方式。
②全水系統(tǒng)?？照{(diào)房間的熱、濕負(fù)荷均設(shè)置于室內(nèi)，這種方式不能解決房間的通風(fēng)換氣問題；也滿足不了潔凈室為保持室內(nèi)潔凈度，相對(duì)于室外或相對(duì)污染的鄰室維持正壓的要求。這種空調(diào)方式在制藥廠不宜采用。一些位于冬季采暖的北方地區(qū)的制藥廠，在潔凈室與室外相鄰的緩沖走廊或外參觀走廊外側(cè)設(shè)置散熱器，以分擔(dān)潔凈室空調(diào)系統(tǒng)的供熱負(fù)荷和兼起值班采暖作用。
③空氣-水系統(tǒng)。是目前公用建筑空調(diào)系統(tǒng)采用廣泛的形式。帶新風(fēng)的風(fēng)機(jī)盤管系統(tǒng)、誘導(dǎo)器系統(tǒng)都屬這種空調(diào)方式。不適宜產(chǎn)塵量較大的車間。國(guó)內(nèi)所生產(chǎn)的風(fēng)機(jī)盤管受風(fēng)壓所限，只可配置簡(jiǎn)易濾網(wǎng)，過濾能力不強(qiáng)，這也是國(guó)內(nèi)在潔凈室中不常采用空氣水系統(tǒng)的原因之一。